Virologia oncologica

A livello mondiale,  i virus sono responsabili di circa il 20% di tutte le neoplasie. Lo stato di  immunosoppressione (infezioni da virus dell’immunodeficienza, terapia immunosoppressiva nei post-trapiantati) favorisce l’insorgenza di tumori associati a virus. Tra  questi i più rilevanti, il virus di Epstein-Barr  (EBV), responsabile  di  molteplici tumori, ma prioritariamente  di linfomi a cellule B, il virus erpetico tipo 8 (HHV8) responsabile del sarcoma di Kaposi e del linfoma primitivo delle cavita' sierose, e il papilloma virus umano (HPV), responsabile dei carcinomi della cervice uterina e coinvolto nella genesi di una parte dei carcinomi ano-genitali e orofaringei. Accanto a questi virus a DNA, un’ altra famiglia di virus oncogeni e’ rappresentata dai Retrovirus. Questi  virus sin dagli anni 50 sono stati dimostrati causare tumori nei sistemi animali e dagli anni 80 sono diventati importanti per l’uomo, all’inizio con l’identificazione di HTLV-1, causa di tumori a cellule T, e successivamente  con l’HIV, causa di immunodeficienza acquisita. I pazienti  con infezione da HIV sono ad elevato rischio di sviluppare linfomi a cellule B, sarcomi di Kaposi e carcinomi della cervice uterina.

L'attività di ricerca è incentrata sull'analisi dei meccanismi patogenetici del retrovirus umano HTLV-1, l’agente eziologico della leucemia a cellule T dell’adulto (ATL). Studi focalizzati su una proteina virale denominata p13 hanno dimostrato che si localizza a livello dei mitocondri e altera la struttura e la funzione aumentando la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). L'espressione di p13 in cellule T primarie risulta nella loro attivazione, ma sensibilizza all'apoptosi le cellule T leucemiche (incluse le cellule trasformate da HTLV-1). Questi osservazioni sono in linea con il concetto che i livelli di ROS costituiscono un "reostato" omeostatico che viene alterato in cellule tumorali. In particolare, la maggior parte dei tumori presenta livelli di ROS fortemente aumentati che possono ingaggiare vie di morte cellulare sensibili ai ROS. La modulazione dell'omeostasi redox potrebbe, quindi, costituire una strategia anti-tumorale selettiva. Gli studi recentemente condotti nel nostro laboratorio confermano la validità del modello del "reostato" nel contesto di cellule T normali e linee T leucemiche. A partire da queste osservazioni, gli studi attualmente in corso sono rivolti alla messa a punto di una terapia tumore-specifica che mimi gli effetti di p13 per colpire specificamente le cellule tumorali aumentando la produzione di ROS o interferendo con le vie di detossificazione dei ROS. Questi studi potrebbero rivelare nuovi marcatori di trasformazione neoplastica e approcci terapeutici per il trattamento dell'ATL, che attualmente presenta prognosi infausta, e di altri tumori emopoietici.

Coordinatore
Dr. Vincenzo Ciminale
vincenzo.ciminale@unipd.it

L'espressione del retrovirus oncogeno umano HTLV-1 è controllata da proteine regolatorie virali che influenzano la  trascrizione ed i processi post trascrizionali cellulari. L'attività di ricerca è focalizzata sull'analisi dei meccanismi molecolari che controllano l'espressione virale a livello post trascrizionale, in particolare sull’identificazione di proteine cellulari ed RNA non codificanti che modulano l’espressione dei singoli trascritti virali. Gli studi in corso sono mirati a chiarire l’impatto dell’infezione da HTLV-1 sui profili di espressione dei microRNA. Queste ricerche si propongono inoltre di identificare gli  mRNA cellulari e virali bersaglio dei microRNA influenzati dall’infezione virale.

Coordinatore
Dr. Donna Mia D'Agostino
dm.dogastino@unipd.it

Il ruolo di HIV nella patologia neoplastica è sostanzialmente ascrivile alla immunodepressione, con conseguente predisposizione alla comparsa di tumori virus-associati. L'introduzione della terapia antiretrovirale ha cambiato la storia naturale dell'infezione con HIV, aumentando il tempo di sopravvivenza, ma rendendo ancor più rilevante la patologia neoplastica che è diventata la prima causa di morte nei soggetti infettati con HIV. L'attività di ricerca in questo campo è iniziata sin dal 1984. Dal 1985 il servizio è stato identificato anche come Centro di Riferimento Regionale per l'AIDS. In questi anni il gruppo:1)ha svolto l'attività per la messa a punto e validazione di nuovi test diagnostici per la diagnosi e monitoraggio delle infezioni da retrovirus (tra cui un primo studio pilota basato sulla biologia molecolare promosso dal WHO nel 1990); 2)ha partecipato alla stesura di linee guida nazionali e internazionali concernenti la diagnosi e il monitoraggio delle infezioni da retrovirus;3)è centro di riferimento per la diagnosi delle infezioni pediatriche da HIV a livello regionale e extra-regionale;4)è centro di riferimento europeo per lo studio virologico e immunologico delle infezioni pediatriche da HIV. Per  questi studi il gruppo si avvale di numerose collaborazioni internazionali (PENTA, ECS) e nazionali, in particolare con il Dott. Carlo Giaquinto (malattie Infettive Pediatriche, Dipartimento Salute Donna e Bambino). Attuali linee di ricerca: 1)Studio della infezione pediatrica da HIV in corso di terapia antiretrovirale; 2) studio delle interazioni virus/ospite nella infezione pediatrica e progressione di malattia; 3) Studio della patologia neoplastica associata alla immunodepressione indotta da HIV; 4) Studio delle infezioni pediatriche da HIV nei paesi emergenti.
Per quanto riguarda  i virus direttamente coinvolti nella patologia neoplastica dei soggetti immunodepressi, la ricerca si e' focalizzata in particolare nello studio di EBV,  un herpesvirus che ha attività trasformante in vitro ed è associato a numerose patologie neoplastiche in vivo, inclusa la  malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD) e i linfomi che insorgono in un contesto di immunodepressione. La genesi delle lesioni linfoproliferative e dei linfomi è multifasica, ma l' incremento di EBV nelle cellule di sangue periferico potrebbe costituire un marcatore diagnostico precoce. La patologia neoplastica EBV-associata e' caratterizzata dalla espressione di proteine latenti virale e, analogamente alla maggior parte dei tumori, dalla attivazione impropria di TERT (telomerase reverse transcriptase), la componente catalitica del complesso della telomerasi. Abbiamo  dimostrato che la proteina oncogena di EBV, LMP1, attiva TERT. In modelli sperimentali in vitro, abbiamo altresi' dimostrato che l  l'inibizione di hTERT induce il ciclo litico virale, con conseguente morte cellulare. Questi risultati aprono la possibilita' di disegnare nuove strategie terapeutiche. Le attuali linee di ricerca sono: 1) lo studio del profilo molecolare di EBV in pazienti a rischio di neoplasie virus-associate; 2) lo studio della inibizione di TERT come base per nuove terapie per tumori EBV-associati.
La linea di ricerca telomero/telomerasi si e' estesa piu' recentemente ad altre patologie neoplastiche   

Coordinatore
Prof.ssa Anita De Rossi
anita.derossi@unipd.it

Collaboratori
Dr. Marisa Zanchetta
marisa.zanchetta@ioveneto.it

L’herpesvirus umano di tipo 8 (HHV8) è un herpesvirus oncogeno associato all’insorgenza di tutte le varianti epidemiologiche di sarcoma di Kaposi e del linfoma primitivo delle cavità sierose (PEL), una rara forma di linfoma non-Hodgkin a cellule B che insorge quasi esclusivamente nelle cavità sierose. Abbiamo documentato che il microambiente riveste un ruolo fondamentale nella patogenesi del PEL, in quanto in un modello preclinico di PEL, da noi messo a punto, una terapia intracavitaria mirata al microambiente ha dimostrato un’efficace attività antineoplastica. Il nostro gruppo è attualmente interessato allo studio delle interazioni tra cellule linfomatose derivate da PEL e cellule mesoteliali, componente fondamentale del microambiente intracavitario. Questi studi hanno dimostrato che le cellule linfomatose inducono la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) nelle cellule mesoteliali, aprendo nuovi scenari nei meccanismi patogenetici coinvolti nella progressione del PEL e offrendo nuovi target terapeutici per questo tipo di linfomi. Siamo inoltre interessati allo studio dell’EMT delle cellule mesoteliali nel contesto di altre patologie neoplastiche intracavitarie, quali la carcinosi peritoneale o pleurica, e nel contesto di cirrosi epatica virus-indotta in fase ascitica, un fattore di rischio per l’insorgenza del PEL.      

Coordinatore
Dr.Maria Luisa Calabro'
luisella.calabro@ioveneto.it

I papillomavirus umani sono eziologicamente associati al carcinoma della cervice uterina e in misura minore ai carcinomi di vulva, vagina, ano, pene e carcinomi orofaringei. La persistenza dell'infezione con alcuni fra i più di 100 diversi tipi di HPV (e in particolar modo il tipo 16) rappresenta il fattore di maggior rischio di sviluppo del carcinoma cervicale. Solo una piccola parte delle donne con infezione persistente sviluppa lesioni displastiche gravi, poiché altri fattori virali (quali la carica virale e la presenza di varianti virali) e fattori legati all'ospite (quali la compromissione del sistema immunitario e il fumo) influenzano la storia naturale dell'infezione da HPV. Inoltre, la stretta associazione causale fra HPV e carcinoma cervicale rappresenta il presupposto sia per una prevenzione primaria mediante l'utilizzo di vaccini che prevengono l'infezione, che per il possibile utilizzo di test per la ricerca di HPV al fine di aumentare l'efficacia della prevenzione secondaria. Gli studi svolti ed in corso sui papillomavirus umani riguardano la ricerca, tipizzazione e caratterizzazione (quantitativa e mutazionale) degli HPV in carcinomi e lesioni pre-neoplastiche cervico-vaginali, ano-genitali e orofaringei. Quelli più significativi sono: 1)uno studio prospettico (iniziato nel 1995) di donne immunodepresse per infezione da virus dell'immunodeficienza; 2)uno studio prospettico di donne immunocompetenti e immunodepresse con infezione da HPV tipo 16; 3)uno studio multicentrico randomizzato sull'utilizzo della ricerca di sequenze HPV di tipi ad alto rischio nello screening del cervico-carcinoma (studio NTCC, che ha arruolato quasi 100.000 donne in 6 regioni italiane); 4) uno studio prospettico sui tumori testa-collo per la ricerca e caratterizzazione di sequenze HPV (genotipo, carica virale, varianti virali, espressione delle oncoproteine) e studio del complesso telomero/telomerasi, in correlazione all’andamento clinico.
 
Coordinatore
Dr. Annarosa Del Mistro
annarosa.delmistro@ioveneto.it