Oncologia molecolare e marcatori tumorali

Il continuo aumento delle conoscenze dei complessi pathway molecolari coinvolti nel cancro sta fornendo alla ricerca traslazionale sempre maggiori possibilità nella pratica clinica. Le lesioni molecolari e citogenetiche diventano quindi dei marcatori utili per la definizione della diagnosi, della prognosi e nella valutazione della risposta alla terapia nelle neoplasie ematologiche. Molte di queste alterazioni rappresentano potenziali target terapeutici e l’identificazione dei geni che, essendo maggiormente coinvolti nel mantenimento del fenotipo neoplastico nei tumori solidi sono i principali bersagli della terapia molecolare, rappresenta una importante sfida della ricerca. Inoltre, la possibilità di individuare nuovi marcatori tumorali circolanti apre nuove possibilità per la diagnosi e monitoraggio non invasivo della patologia neoplastica.

Gliomi
Una linea di ricerca riguarda lo studio del significato prognostico e predittivo di risposta alla terapia di nuovi marcatori molecolari, quale l’analisi FISH della delezione di una specifica regione a livello del braccio corto del cromosoma 1 (1p36) e del braccio lungo del cromosoma 19 (19q13) negli oligodendrogliomi, alterazioni che individuano un gruppo di pazienti responsivi alla chemioterapia con miglior prognosi. Lo studio della metilazione del promotore del gene MGMT può essere invece utilizzato per identificare quei pazienti che sono in grado di rispondere in maniera più efficace al trattamento con agenti alchilanti, come la temozolomide. Inoltre, mutazioni a carico di IDH1 e IDH2, che codificano per l’isocitrato deidrogenasi, pur favorendo l’insorgenza e lo sviluppo del glioma, sembrano associarsi ad una prognosi migliore nei pazienti.

I tumori gastrointestinali
I tumori stromali gastrointestinali (GIST) con mutazioni differenti sono ritenuti associati a localizzazione, prognosi e risposta terapeutica diversa. Lo studio si pone dunque nell’ottica di caratterizzare da un punto di vista molecolare i GIST,  individuando l’associazione tra mutazione, sede della neoplasia, prognosi e risposta alla terapia nei pazienti trattati con Imatinib.

Neoplasie ematologiche
L’analisi citogenetica e molecolare permettono di approfondire il significato di alterazioni genetiche nuove quali futuri marcatori prognostici e di risposta alla terapia. Gli studi in corso riguardano l’individuazione di nuovi gruppi prognostici nella leucemia linfatica cronica (CLL) sulla base delle alterazioni cromosomiche evidenziate dall’analisi citogenetica in associazione all’analisi FISH. Inoltre una nuova linea di ricerca riguarda lo studio delle leucemie mieloidi acute (AML) attraverso l’analisi di alterazioni di geni quali NPM1, FLT3, CEBPA, IDH1 e IDH2 con l’intento di classificare gruppi a prognosi diversa soprattutto nei pazienti a cariotipo normale.
 
Coordinatori
Dr. Roberta Bertorelle
roberta.bertorelle@ioveneto.it
Dr. Laura Bonaldi
laura.bonaldi@ioveneto.it

Il genoma umano è caratterizzato dalla presenza di numerose varianti definite polimorfismi. Tali varianti possono assumere una importanza rilevante in situazioni di stress, quali l'esposizione a terapie farmacologiche. Una minima alterazione dell'attività di un enzima coinvolto nel metabolismo di un farmaco può, infatti, essere responsabile di una sua alterata attività. Il problema della variabilità individuale alla risposta ai farmaci è particolarmente importante nella terapia dei tumori poiché, in questo caso, vengono usati farmaci caratterizzati da un indice terapeutico particolarmente ristretto, con variazione minima tra dose efficace e dose tossica. Sulla base di queste premesse la nostra attività di ricerca è rivolta principalmente allo studio di varianti genetiche coinvolte nel metabolismo dei farmaci chemioterapici comuni, allo scopo di ottimizzarne l'uso e ridurne gli effetti collaterali. Tali studi vengono svolti sia analizzando polimorfismi su geni specifici ("candidate gene"), già noti per essere coinvolti nel metabolismo di determinati chemioterapici, o utilizzando una metodologia multi-gene (i.e., array DMET: drug metabolism, excretion and transport). Riteniamo che questo ultimo approccio, che consente di analizzare più polimorfismi in più geni contemporaneamente, permetterà di individuare associazioni, non ancora descritte, tra specifiche varianti genetiche e risposta alla terapia e/o tossicità.

Coordinatore
Dr . Daniela Saggioro
d.saggioro@unipd.it

L'ipotesi che cellule tumorali derivate dal tumore primitivo raggiungano il torrente circolatorio e, per questa via, possano dare origine a metastasi è stata formulata da lungo tempo, ma soltanto di recente è stato possibile dimostrare una associazione tra numero di cellule tumorali circolanti (CTC), eseguita mediante piattaforma automatizzata CellSearch, e  sopravvivenza. Il monitoraggio delle CTC e la valutazione dell'espressione di potenziali target molecolari in questa particolare popolazione di cellule tumorali può rappresentare un "surrogate marker" precoce di risposta al trattamento nella malattia metastatica. Su queste basi l’attività di ricerca del laboratorio è articolata secondo le seguenti linee:
1)sviluppo di integrazioni del test CTC per la dimostrazione del meccanismo di funzionamento di nuovi farmaci/schemi terapeutici, mediante caratterizzazione fenotipica del bersaglio;
2) messa a punto delle procedure per l'isolamento e la caratterizzazione molecolare delle CTC.

Coordinatore
Dr. Rita Zamarchi
rita.zamarchi@unipd.it

Collaboratori
Dr. Elisabetta Rossi
elisabetta.rossi@unipd.it
Dr. Antonella Facchinetti
antonella.facchinetti@unipd.it

Il potenziale replicativo cellulare e' dettato dalla lunghezza del telomero che viene ridotto ad ogni divisione cellulare e dalla attivita' della telomerasi che e' in grado di ripristinare le sequenze telomeriche. Mentre l'accorciamento critico del telomero puo' causare instabilita' genetica, elemento cruciale nella oncogenesi, l'attivazione della telomerasi e' fondamentale per l'accrescimento della massa neoplastica. Sono stati  messi a punto saggi molecolari che permettono di quantificare  la lunghezza del telomero anche in piccole quantita' di materiale biologico e di dosare hTERT (la componente  enzimatica della telomerasi) nelle cellule tumorali e nei liquidi biologici. Obiettivi degli studi attuali  sono:1)valutare il significato della lunghezza del telomero e della espressione di  hTERT nelle cellule tumorali come marcatori tumorali prognostici per OS e DFS e predittivi alla risposta di terapia; 2)determinare se vi è correlazione tra i livelli dei trascritti di hTERT nel tumore e quelli circolanti; 3) determinare il ruolo ruolo diagnostico/prognostico di hTERT circolante.

Coordinatore
Prof.ssa Anita De Rossi
anita.derossi@unipd.it

Collaboratori
Dr.  Silvia Giunco
silvia.giunco@unipd.it