Immunologia cellulare e immunoterapia dei tumori

L'immunologia dei tumori comprende classicamente un ambito della ricerca e della terapia volto, da una parte, ad investigare le interazioni esistenti tra sistema immune e cancro e, dall'altra, ad individuare e proporre soluzioni terapeutiche basate sulla stimolazione delle componenti effettrici del sistema immunitario. Negli ultimi tre decenni l'immunoterapia dei tumori ha vissuto importanti aspettative di traslazione clinica sulla base delle brillanti osservazioni ottenute in ambito sperimentale preclinico, aspettative che sono state però spesso disattese. Da qui la necessità di caratterizzare in maniera più accurata i fini meccanismi di regolazione genica operanti nelle popolazioni linfocitarie coinvolte nella risposta, di individuare le modalità bidirezionali di interazione di tali popolazioni  con le cellule neoplastiche e infine di proporre soluzioni terapeutiche più efficienti i cui effetti possano essere monitorati dinamicamente all'interno dell'animale sperimentale. Nei nostri laboratori tali aspetti sono attualmente oggetto di studio grazie alla valutazione di popolazioni linfoidi normali e neoplastiche, di cellule di derivazione mieloide con caratteristiche immunosoppressive e di modelli di tumori sperimentali che prevedono l'impiego di ceppi murini convenzionali, transgenici e knock-out,  in cui viene valutata l'efficacia preventiva e/o terapeutica di nuove formulazioni vaccinali, di approcci di immunoterapia adottiva con cellule T tumore-specifiche e di interventi farmacologici volti a ripristinare la piena efficienza del sistema immune.

I microRNA (miR) sono una classe di RNA non codificanti  che svolgono un ruolo importante in tutti i processi cellulari, inclusi la maturazione delle cellule emopoietiche e la trasformazione tumorale. Questa linea di ricerca ha come obiettivo lo studio della regolazione dinamica e della funzione biologica di miR che appaiono differenzialmente espressi nei diversi stadi di maturazione dei linfociti T e in popolazioni di linfociti T neoplastici. A tale scopo, vengono utilizzati modelli cellulari in cui è possibile valutare l'effetto della overespressione  o del silenziamento dei miR di interesse sull'espressione di geni bersaglio predetti dall'analisi computazionale, nonché l'impatto che le variazioni di espressione dei geni bersaglio hanno su alcuni processi cellulari fondamentali, quali proliferazione, differenziazione ed apoptosi.

Coordinatore
Prof.ssa Paola Zanovello
paola.zanovello@unipd.it

Collaboratori
Dr.ssa Valeria Tosello
valeria.tosello@unipd.it

Uno dei meccanismi di tolleranza immunitaria indotta dai tumori è l’espansione di una popolazione di cellule di derivazione mieloide (MDSC), che consiste di un insieme eterogeneo di cellule immature. Le MDSC inibiscono i linfociti T attivati dall’antigene, ma non quelli quiescenti e diversi gruppi hanno dimostrato che l’espansione delle MDSC nei topi portatori di tumori e nei pazienti con neoplasia è associata ad un deficit della risposta T antitumorale. Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente identificato i fattori di crescita necessari per generare in vitro MDSC da cellule progenitrici di midollo osseo umano ed ha dimostrato che queste cellule sono analoghe a quelle espanse nel sangue di pazienti con tumori alla mammella e al colon-retto. Il protocollo messo a punto per la rapida ed efficiente generazione in vitro delle BM-MDSC ci consente di utilizzare questo modello di espansione delle MDSC umane allo scopo di studiarne il meccanismo d’azione, il profilo di espressione genica, includendo anche l’espressione dei miRNA, che sono attivamente coinvolti in questa rete regolatoria. I risultati ottenuti da questi studi vengono verificati immediatamente nelle MDSC isolate da pazienti con tumore.

Coordinatore
Dr.ssa Susanna Mandruzzato
susanna.mandruzzato@unipd.it

Polimeri biocompatibili naturali sono ampiamente proposti come veicoli di farmaci, proteine/peptidi od oligonucleotidi. Nel nostro contesto sperimentale, essi vengono studiati per la veicolazione di immunogeni (antigeni virali e/o tumorali) per l'induzione di risposte immuni maggiormente efficienti grazie ad intrinseche proprietà immunostimolanti e a peculiari caratteristiche di biodistribuzione in vivo. Accanto a tali strategie di vaccinazione, notevole attenzione viene posta all'ottimizzazione di nuovi protocolli di immunoterapia adottiva per l'allestimento di cellule citotossiche dirette contro agenti virali in grado di determinare l'insorgenza di neoplasie nelle fasi di immunosoppressione post-trapianto, e ad approcci di terapia genica basati sul trasferimento di recettori di riconoscimento per l'antigene (TCR e CAR), una modalità altamente innovativa per il ridirezionamento di molte cellule T verso un particolare bersaglio terapeutico. Per l'analisi della loro efficacia biologica, entrambi tali strategie immunoterapeutiche sia avvalgono di approcci di imaging molecolare in vivo che utilizzano tecniche in bioluminescenza, fluorescenza e radiochimiche, la cui attuazione è resa possibile dalla disponibilità nella nostra struttura di una sofistica piattaforma tecnologica strumentale.

Coordinatore
Dr. Antonio Rosato
antonio.rosato@unipd.it